文 | 科志康

長久以來，幹細胞一直寄託著人們攻克疾病頑症、造福人類健康的偉大夢想。過去20年中，幹細胞藥品研究結出了累累碩果。自2001年第一個

廣義幹細胞

類藥品Chondron在韓國獲批上市開始，時至今日，除10款造血幹細胞類藥品之外，全球獲批上市的幹細胞類藥品品種已達31個，年均超過1。5個。

由於多種原因，幹細胞類藥品中尚未出現如小分子化藥和抗體藥中的銷售額過數億甚至過10億美元的“重磅炸彈”品種，但不管怎麼說，瑕不掩瑜，今天的積累將為明日的勃發奠定堅實的基礎。

本文擬將最新的全球幹細胞藥物獲批上市狀況加以總結，以饗讀者。

一、總體概況

由下表1可見，截止2020年06月30日，全球獲批上市的幹細胞藥品計有41個，涉及國家和地區包括：美國（11個）、歐洲（7個）、日本（5個）、韓國（12個）、印度（3個）、澳大利亞（2個）、加拿大和紐西蘭（為同1個）。

在我國，造血幹細胞（HSC）和造血祖細胞（HPC）被排除在細胞製品類藥品範圍之外，故下文中統計的幹細胞藥物型別將不包括HSC或HPC，涉及10個已獲批上市的美國（8個）和歐洲（2個）幹細胞藥品（參見上表1）。

由下圖1可見，從2001年至今的20年中，全球累計批准上市了35個幹細胞藥品。其中，在日本和韓國各有1個品種分別在3個和2個年度以不同的適應症獲批；此外， 2012年在加拿大和紐西蘭獲批的為同一個品種，故實際上市的幹細胞藥品為31個，年均約獲批上市1。55個品種。

除去以不同適應症獲批或同一品種在2個國家分別獲批的情形外，以2010、2012和2015年獲批上市的品種最多，各有4個；其次為2016和2017年，每年均有3個；再次為2009、2011和2018年，各有2個。這8個年份合計有24個，佔總數的77。4%，年均3個。其他上市年份中各有1個品種獲批（參見上圖1）。

二、品種概況

1、品種型別

在獲批上市的31個幹細胞藥品品種中，從性質或來源看，包括乾性較強的各類組織幹細胞和乾性相對較弱的組織前體細胞或祖細胞兩大類，各計有10個和21個，分別接近已獲批上市幹細胞藥品數的1/3和2/3（參見下圖2）。

其中，以成纖維/成角質細胞（FB/KB）、

軟骨細胞

、骨髓間充質幹細胞（BMSC）、脂肪間充質幹細胞（ADSC）、成骨細胞（OB）和

角膜上皮細胞

類品種最多，各有8個（25。8%）、6個（19。4%）、6個（19。4%）、3個（9。7%）、2個（6。5%）和2個（6。5%），合計27個，佔31個上市品種總數的87。1%。其他型別品種各有1個，包括臍帶間充質幹細胞（UCMSC）、間充質前體細胞（MPC）、成肌細胞衍生細胞片（MBDCS）和

骨髓源性內皮祖細胞

（BMDEPC）（參見上圖2）。

2、適應症

從下圖3可見，31個上市幹細胞藥品共針對於22種獲批適應症，按適應症統計累計品種數35個。獲批適應症中對應上市品種數最多的有5種，包括軟骨損傷和缺損（CID）、燒傷、移植物抗宿主病（GvHD）、急性心肌梗塞（AMI）和克羅恩氏病所致的肛周瘻（PAF），分別有7個、5個、2個、2個和2個，合計18個，占上市品種總數的58。1%，佔累計統計品種數的51。4%。

其他17種獲批適應症各對應於1個上市品種，包括關節炎、手術血管創傷（SVI）、中重度鼻唇溝皺紋（NLF）、

糖尿病足潰瘍

（DFU）、痤瘡疤痕（AS）、

脊髓損傷

（SCI）、肌萎縮性側索硬化症（ALS）、缺血性心臟病（IHD）和巨大先天性黑色素細胞痣（GCMN）等（詳情參見上圖3）。

三、國別概況

1、美國

從2011年至今，除8個異體人臍帶血造血祖細胞（HACC-HPC）類品種之外，全美共有3個幹細胞藥品上市，均為組織前體細胞來源，分別是：Laviv（Azficel-T），治療成人中重度鼻唇溝皺紋，

自體人成纖維細胞

類產品，2011年獲批；Gintuit，治療成人膜齦手術創面血管創傷，為在牛膠原基質上培養的異體人成角質和成纖維細胞類產品，2012年獲批；MACI，治療成人軟骨缺損，為在豬膠原基質上培養的

自體人軟骨細胞

類產品，2016年獲批（參見下表2）。

2、歐洲

從2009年至今，除2個CD34+

自體人造血幹細胞

及其基因治療類產品之外，歐洲共有5個幹細胞藥品上市，其中4個產品性質為組織前體或祖細胞，1個為組織幹細胞。5個品種中有4個在歐盟EMA集中審評體制下獲批，1個（T2C-001）在成員國國家審評體制下獲批（參見下表3）。

2009年獲批的ChondroCelect，是歐洲最早上市的幹細胞藥品，審評中獲得EMA先進療法認定，是一款治療成人膝關節股骨髁單個有症狀軟骨損傷的自體人軟骨細胞類產品，現已因商業原因從歐洲市場撤市。

其他4個上市藥品為：T2C-001，治療心肌梗塞，自體人骨髓源性內皮祖細胞類產品，2010年在德國獲批；Holoclar，治療成人中

重度膜緣幹細胞缺乏症

，自體人角膜上皮細胞類產品，2015年獲批；Spherox，治療膝關節軟骨缺損，體外培養的自體人基質相關軟骨細胞球產品；Alofisel（Darvadstrocel），治療克羅恩氏病所致的複雜型肛周瘻，異體人脂肪間充質幹細胞類產品，2018年獲批。後3個品種在審評中均獲得EMA孤兒藥認定（參見上表3）。

3、日本

從2007年至今，日本共上市了5個幹細胞藥品，其中

組織前體細胞來源

細胞片產品3個，骨髓間充質幹細胞產品2個。作為一款自體人表皮衍生的細胞片產品，JACE是全球上市幹細胞藥品中獲批適應症最多的單一品種；2007年以重度燒傷適應症首度獲批，2016年變更適應症為GCMN獲批，2018年再度變更適應症為DEB和JEB獲批。該品種獲得了PMDA孤兒藥認定和優先審評（參見下表4）。

今年，一款用於治療角膜損傷的自體人角膜緣衍生的角膜上皮細胞片產品最新在日本上市。其他3個上市品種為：HeartSheet，治療嚴重心衰的缺血性心臟病，自體人骨骼肌成肌細胞衍生細胞片產品，2015年獲批；Temcell，治療造血幹細胞移植後的急性移植物抗宿主病，2015年獲批；Stemirac，治療脊髓損傷，2018年獲批；後兩款均為自體人骨髓間充質幹細胞類產品（參見上表4）。

4、韓國

從2001年至今，韓國共上市12個幹細胞藥品，成果豐碩。其中，組織前體細胞類產品有8款，佔2/3，幹細胞類產品有4款，佔1/3。用於治療的適應症有10種，其中燒傷涉及的品種數最多，有4個，均為人成角質細胞來源的產品；其次為軟骨損傷或缺損，有2個，分別為培養的人軟骨細胞和臍帶間充質幹細胞類產品；其他適應症均只有1個品種上市（參見下表5）。

在8個組織前體細胞類藥品中，具體產品及涉及的適應症包括：Chondron，培養的自體人軟骨細胞產品，用於治療膝關節軟骨缺損；Holoderm和KeraHeal，均為自體人面板成角質細胞類產品，用於治療2-3度燒傷；RMS Ossron，培養的自體人成骨細胞產品，用於治療局灶性骨形成；Kaloderm，異體人成角質細胞衍生細胞片產品，用於治療深度2度燒傷和糖尿病足潰瘍；等等（詳情參見上表5）。

在4個組織幹細胞類藥品中，具體產品及涉及的適應症包括：Neuronata-R和Hearticellgram-AMI，自體人骨髓間充質幹細胞來源的產品，分別治療肌萎縮性側索硬化症（ALS）和急性心肌梗塞（改善LVEF），其中後者是全球第一個用於治療心臟病類適應症的幹細胞藥品；Cartistem，人臍帶間充質幹細胞類產品，治療

退行性關節炎

和膝關節軟骨損傷；Cupistem，自體人脂肪間充質幹細胞產品類產品，用於治療克羅恩氏病所致的肛周瘻，歐洲2018年上市的同類產品Alofisel（Darvadstrocel）與其適應症相近（參見上表3和表5）。

5、其他國家

全球有幹細胞藥品上市的國家還有印度、澳大利亞、紐西蘭和加拿大，分別批准了3個、2個、1個品種。其中，組織前體類產品有4個，骨髓間充質幹細胞類產品有2個，針對的適應症共有5種（參見下表6）。

4個

組織前體類幹細胞

上市藥品中，印度和澳大利亞各有2個。印度的2個品種獲批於2017年，分別是：Ossgro（Ossron ABI），培養的自體人成骨細胞類產品，用於治療髖關節缺血性壞死；Cartigro（Chondron ACI），培養的自體人軟骨細胞類產品，用於治療關節軟骨缺損。澳大利亞2個品種獲批於2010和2017年，分別是：MPC，自體人間充質前體細胞類產品，用於受損組織修復與再生；Ortho-ACI，自體人軟骨細胞類產品，用於軟骨和關節修復。

2個異體人骨髓間充質幹細胞類上市藥品中，Stempeucel為印度於2016年批准的品種，用於治療Buerger病引起的嚴重下肢缺血；另一個品種Prochymal（remestemcel-L）於2012年在加拿大和紐西蘭獲批上市，用於治療兒童急性移植物抗宿主病（參見上表6）。

四、科志康專家總結

在幹細胞藥物研發較為先進的美國、歐洲、日本和韓國，對幹細胞藥物研究物件的探索已完成初期“原始積累”，進一步研究基礎較好。

從獲批上市型別看，近年來，上市產品開始從乾性相對較弱的組織前體細胞或祖細胞類向各類組織幹細胞類過渡。乾性強意味著分化潛能強，對一些複雜難治的重大疾病，需要上市這類潛力大的組織幹細胞類產品。

從上市藥品針對的適應症看，產品已經陸續向攻克嚴重威脅人類健康的某些重大疾病的方向發展，如用於治療脊髓損傷（SCI）、肌萎縮性側索硬化症（ALS）和缺血性心臟病（IHD）等的品種已開始上市。

總之，未來的幹細胞藥物註冊研發將向深度和廣度兩個方向延伸。深度包括對幹細胞本身及其衍生產品如

外泌體

（Exosome）的質量和工藝探索，以及對適應症機理的深入研究；廣度包括對品種型別和適應症種類，尤其是特危重病症的覆蓋和關注。預計註冊申報和審批上市將向上述方面傾斜。