文｜時光派研究院

編者按：

近日，來自MD安德森癌症中心的三位著名端粒研究專家，在頂級科研期刊«Cell»上發表的一篇綜述，概述了端粒研究的歷史和現狀，突出了端粒功能障礙與衰老標誌之間的聯絡，並透過端粒生物學的視角，描述了端粒功能障礙是如何放大或驅動衰老過程及其相關疾病的分子通路，並促進年齡相關疾病的發展，如神經退行性疾病和癌症。現編譯如下，以饗讀者。

一、端粒和端粒酶的研究歷史

圖1：人類端粒領域發現的時間表

二、端粒蛋白複合體與端粒酶複合物的作用

圖2：脊椎動物的端粒/端粒酶複合體

端粒透過T環、鳥氨酸四聯體結構及端粒結合蛋白穩固地結合在染色體3‘末端，端粒蛋白複合體由六個蛋白亞基組成。而端粒酶是具有端粒特異性的末端轉移酶，主要由端粒酶逆轉錄酶TERT、端粒酶RNA組分TERC及端粒酶相關蛋白構成（圖2）。

端粒及其複合物的特殊結構能夠

抑制來自端粒端部的DNA損傷訊號，阻止DNA修復程式透過重組或選擇性非同源端連線來融合端部，並調節端粒酶在端部的通路和活性，在基因組結構完整性及染色體穩定性等諸多方面起重要作用

。要實現所有以上功能均需依賴於端粒結構的完整及端粒長度的維持。

三、端粒在衰老過程中的作用

本節介紹端粒在衰老過程中的作用，並強調了端粒如何與衰老的其他特徵相關聯，驅動或進一步加劇這些特徵（圖3）。

圖3：端粒功能障礙與細胞衰老特徵的相關性

#細胞衰老

衰老過程中，端粒功能障礙是否及如何啟用低增殖間質組織的衰老仍需進一步研究，有推測認為

活性氧

誘導的端粒損傷會導致端粒功能障礙誘導焦點（TIF）的產生並誘導衰老發生。

#幹細胞衰竭

在

TERT

或TERC缺失小鼠中，端粒侵蝕導致依賴p53的組織幹細胞的衰竭，除了維持端粒功能，TERT還可能透過上調Wnt通路影響組織幹細胞。

#基因組不穩定

衰老一個標誌是基因組不穩定，這可能導致幹細胞衰竭並引發炎症。端粒功能障礙可加劇染色體不穩定性。

#線粒體功能障礙

圖4：端粒功能障礙損害線粒體功能和氧化防禦，增加ROS和p53/PGC-1α/β訊號通路的前饋迴路

在衰老過程中，線粒體功能下降，導致能量產生減少和胞內活性氧增加。能量產生減少會導致身體虛弱，活性氧增加會導致細胞損傷如DNA的8-氧鳥嘌呤鹼基損傷（端粒中富含鳥嘌呤）。因此

端粒功能障礙導致線粒體功能下降，啟用氧化應激通路，從而加速衰老

（圖4）。

#表觀遺傳異常

端粒和表觀遺傳的互作反映在對去乙醯化酶 （sirt）的調控上，端粒功能障礙透過啟用p53抑制SIRT的表達。

此外，p53的啟用還會抑制PGC1α/β表達，進而調節線粒體SIRT3、4和5表達。p53的啟用同時還將導致小RNA的轉錄上調，從而抑制非線粒體SIRT1， SIRT2， SIRT6和SIRT7的翻譯。

#蛋白質穩態喪失

端粒功能障礙產生的p53介導的SIRT1表達抑制也與蛋白質穩態改變。在哺乳動物中，sirt1介導的去乙醯化熱休克因子-1 （HSF-1）能夠啟用熱休克基因（如HSP70）的表達。

因此，端粒功能障礙導致的SIRT1抑制和HSP70水平降低可能損害應激過程中的蛋白質穩態和熱休克反應。

#營養感應失調

端粒功能障礙對代謝的影響源於其啟用p53和抑制PGC1α及SIRT1的能力。由於p53介導的對PGC1α/β及其下游效應物葡萄糖-6磷酸（GLC-6-P）和磷酸烯醇式丙酮酸羧酸激酶（PEPCK）的抑制，端粒功能障礙小鼠在空腹下無法維持血糖水平。

此外，端粒功能障礙引起的線粒體損傷也會增加組織對糖代謝的依賴，糖酵解的提升可能導致NAD/NADH比值的改變，進一步削弱SIRT活性。

#炎症

端粒功能障礙能透過兩種方式啟動並維持炎症。首先，端粒功能障礙引起細胞衰老，刺激IL-6和TNF-α等炎症因子的產生和分泌。其次，端粒功能障礙導致染色體外片段的產生，這些片段透過啟用環GMP-AMP合成酶（cGAS）/干擾素基因刺激因子（STING）通路，導致自噬性細胞死亡。

最近研究發現端粒功能障礙和組織炎症之間存在直接聯絡（圖5）。

圖5端粒功能障礙透過啟用ATM/cABL/YAP1軸和驅動成熟IL18的分泌來招募和增強T細胞和巨噬細胞，啟用組織炎症

四、端粒和端粒酶在年齡相關疾病和癌症中的作用

端粒功能障礙會導致廣泛的組織幹細胞衰竭、進行性組織萎縮、生殖細胞衰竭、生育力下降、適應性免疫受損、記憶力下降、傷口癒合延遲、應激反應減弱、頭髮變白和脫髮增加、心臟功能減弱、骨骼結構減弱、癌症發病率增加。

許多研究表明端粒功能障礙與衰老相關疾病有關。在面板、胃腸道和造血系統等高度增殖的組織中，端粒酶水平過低和持續的組織更新導致端粒磨損嚴重，觸發DNA損傷反應。而在那些低增殖組織，如心臟、大腦和肝臟中，活性氧ROS也會對端粒序列在成損傷，隨著時間推移造成端粒磨損。

#炎症性疾病中的端粒功能障礙

端粒功能障礙可導致人類衰老過程中的炎症性疾病。端粒病是由端粒維持基因的生殖系缺陷引起的。在細胞水平上端粒病的表現是骨髓造血幹細胞耗竭，淋巴細胞的免疫衰老，和腸道幹細胞損失。在組織水平上，端粒病表現為特發性肺纖維化、肝硬化和腎臟疾病的發生率增加，這些都與炎症增加有關。

即使沒有基因突變，端粒縮短和損傷仍然可能是影響老年人的各種炎症性疾病的重要因素。在這種情況下，端粒功能障礙可能擴大並與疾病的主要驅動因素相互合作。

#端粒功能障礙，端粒酶和癌症的關係

癌症是一種老年疾病，

80歲時，每2名男性，或每3名女性中，就會有一人診斷為患有癌症

。

上皮癌是老年人的主要癌症型別。端粒功能障礙是驅動老年人上皮癌發生的主要機制。在

p53缺失

的情況下，端粒功能障礙能夠使本應消亡的細胞在染色體斷裂事件中存活下來，從而促進癌症相關基因的擴增、缺失和轉移（圖6）。

腫瘤抑制因子p53的失活是人類上皮性癌症中最常見的事件之一，而p53的狀態可以決定端粒功能障礙是增強還是抑制癌症的發展。因此，端粒在腫瘤中的作用取決於p53介導的DNA損傷訊號的完整性和相關的細胞檢查點反應。

#端粒和端粒酶依賴的致癌機制

如上所述，端粒功能的喪失導致染色體進行端到端融合，導致斷裂-融合橋的迴圈，最終啟用端粒酶來抑制DNA損傷訊號。端粒危機驅動染色體不穩定引發癌症，隨後的端粒酶的再啟用使腫瘤惡侵襲轉移。大規模測序表明，TERT啟動子突變是人類癌症中最常見的非編碼突變。

#癌症中端粒維持的替代機制

儘管端粒酶是癌症中最常見的端粒維持機制，但癌細胞也利用端粒酶依賴的重組介導機制，稱為端粒選擇性延長（ALT）。ALT在5%-15%的人類癌症中發生，特別是在骨肉瘤和膠質母細胞瘤中，且通常與不良預後相關。

五、端粒/端粒酶在衰老、癌症和潛在治療中的作用

圖6端粒/端粒酶在衰老、癌症和潛在治療中的作用

端粒酶催化修復療法可作為潛在的抗衰老的策略（圖6）。這種療法最佳應用可能是透過瞬態形式的端粒酶誘導，對端粒進行修復，同時避免引發端粒酶的完全啟用。

此外，一些小分子似乎也可以啟用TERT（圖6），如TA-65和組蛋白去乙醯化酶抑制劑，儘管其作用機制尚不明晰。此外，增加端粒酶水平的激素藥物達那唑（抗雌激素和抗孕激素）和5a-二氫睪酮（雄激素），以及靶向TERC穩定性的藥物都可能為端粒病提供新的治療選擇。

六、展望

目前對端粒領域仍有許多問題需要釐清，如闡明調控端粒酶表達和活性的機制，TERT的非典型功能，及端粒功能障礙和病理過程之間的相互作用，如炎性、纖維化和退行性疾病。

無論端粒功能障礙是元兇或僅是參與者，端粒都在人類疾病中起著至關重要的致病作用。因此有關機構應鼓勵開發和嚴格測試端粒酶啟用劑對抵抗衰老和年齡相關疾病的功效，同時也應評估有效的端粒酶抑制劑對晚期癌症的治療作用。

對端粒及端粒酶的研究，或許將會幫助我們攻克一種每一個人類都不可避免的致命疾病：衰老。

參考文獻：

［1］ BLOCK E。 Quantitative morphological investigations of the follicular system in women； variations at different ages。 Acta Anat （Basel） 1952； 14：108。

［2］ Zou K， Yuan Z， Yang Z， et al。 Production of offspring from a germline stem cell line derived from neonatal ovaries。 Nat Cell Biol 2009； 11：631。

［3］ Klein NA， Battaglia DE， Miller PB， et al。 Ovarian follicular development and the follicular fluid hormones and growth factors in normal women of advanced reproductive age。 J Clin Endocrinol Metab 1996； 81：1946。

［4］ Maroulis GB。 Effect of aging on fertility and pregnancy。 Semin Reprod Endocrinol 1991； 9：165。

［5］ Freeman EW， Sammel MD， Gracia CR， et al。 Follicular phase hormone levels and menstrual bleeding status in the approach to menopause。 Fertil Steril 2005； 83：383。

［6］ Harlow SD， Gass M， Hall JE， et al。 Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10： addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging。 J Clin Endocrinol Metab 2012； 97：1159。

［7］ McKinlay SM， Brambilla DJ， Posner JG。 The normal menopause transition。 Maturitas 1992； 14：103。

［8］ Greendale GA， Ishii S， Huang MH， Karlamangla AS。 Predicting the timeline to the final menstrual period： the study of women’s health across the nation。 J Clin Endocrinol Metab 2013； 98：1483。

［9］ Broer SL， Eijkemans MJ， Scheffer GJ， et al。 Anti-mullerian hormone predicts menopause： a long-term follow-up study in normoovulatory women。 J Clin Endocrinol Metab 2011； 96：2532。

［10］ Randolph JF Jr， Sowers M， Bondarenko I， et al。 The relationship of longitudinal change in reproductive hormones and vasomotor symptoms during the menopausal transition。 J Clin Endocrinol Metab 2005； 90：6106。

［11］ Woods NF， Mitchell ES。 Symptoms during the perimenopause： prevalence， severity， trajectory， and significance in women‘s lives。 Am J Med 2005； 118 Suppl 12B：14。

［12］ Sarrel PM。 Ovarian hormones and vaginal blood flow： using laser Doppler velocimetry to measure effects in a clinical trial of post-menopausal women。 Int J Impot Res 1998； 10 Suppl 2：S91。

［13］ Freeman EW， Sammel MD， Lin H， Nelson DB。 Associations of hormones and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression。 Arch Gen Psychiatry 2006； 63：375。

［14］ Juang KD， Wang SJ， Lu SR， et al。 Hot flashes are associated with psychological symptoms of anxiety and depression in peri- and post- but not premenopausal women。 Maturitas 2005； 52：119。

［15］ Greendale GA， Derby CA， Maki PM。 Perimenopause and cognition。 Obstet Gynecol Clin North Am 2011； 38：519。

［16］ Kravitz HM， Ganz PA， Bromberger J， et al。 Sleep difficulty in women at midlife： a community survey of sleep and the menopausal transition。 Menopause 2003； 10：19。

［17］ Sternfeld B， Wang H， Quesenberry CP Jr， et al。 Physical activity and changes in weight and waist circumference in midlife women： findings from the Study of Women’s Health Across the Nation。 Am J Epidemiol 2004； 160：912。

［18］ MacGregor EA。 Menstruation， sex hormones， and migraine。 Neurol Clin 1997； 15：125。

［19］ Dennerstein L， Dudley EC， Hopper JL， et al。 A prospective population-based study of menopausal symptoms。 Obstet Gynecol 2000； 96：351。

［20］ Greendale GA， Sowers M， Han W， et al。 Bone mineral density loss in relation to the final menstrual period in a multiethnic cohort： results from the Study of Women‘s Health Across the Nation （SWAN）。 J Bone Miner Res 2012； 27：111。

［21］ Mosca L， Benjamin EJ， Berra K， et al。 Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women-2011 update： a guideline from the american heart association。 Circulation 2011； 123：1243。

［22］ Mondul AM， Rodriguez C， Jacobs EJ， Calle EE。 Age at natural menopause and cause-specific mortality。 Am J Epidemiol 2005； 162：1089。

［23］ Rentz DM， Weiss BK， Jacobs EG， et al。 Sex differences in episodic memory in early midlife： impact of reproductive aging。 Menopause 2017； 24：400。

［24］ Hussain SM， Cicuttini FM， Bell RJ， et al。 Incidence of total knee and hip replacement for osteoarthritis in relation to circulating sex steroid hormone concentrations in women。 Arthritis Rheumatol 2014； 66：2144。

［25］ Maheux R， Naud F， Rioux M， et al。 A randomized， double-blind， placebo-controlled study on the effect of conjugated estrogens on skin thickness。 Am J Obstet Gynecol 1994； 170：642。

［26］ Freedman RR。 Physiology of hot flashes。 Am J Hum Biol 2001； 13：453。

［27］ Simon JA， Portman DJ， Kaunitz AM， et al。 Low-dose paroxetine 7。5 mg for menopausal vasomotor symptoms： two randomized controlled trials。 Menopause 2013； 20：1027。

［28］ Freeman EW， Guthrie KA， Caan B， et al。 Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women： a randomized controlled trial。 JAMA 2011； 305：267。

［29］ Krychman M， Graham S， Bernick B， et al。 The Women’s EMPOWER Survey： Women‘s Knowledge and Awareness of Treatment Options for Vulvar and Vaginal Atrophy Remains Inadequate。 J Sex Med 2017； 14：425。

［30］ Huang AJ， Gregorich SE， Kuppermann M， et al。 Day-to-Day Impact of Vaginal Aging questionnaire： a multidimensional measure of the impact of vaginal symptoms on functioning and well-being in postmenopausal women。 Menopause 2015； 22：144。

［31］ ACOG Practice Bulletin No。 141： management of menopausal symptoms。 Obstet Gynecol 2014； 123：202。 Reaffirmed 2018。

［32］ Management of symptomatic vulvovaginal atrophy： 2013 position statement of The North American Menopause Society。 Menopause 2013； 20：888。

［33］ Cutler WB， Garcia CR， McCoy N。 Perimenopausal sexuality。 Arch Sex Behav 1987； 16：225。

［34］ Stuenkel CA， Davis SR， Gompel A， et al。 Treatment of Symptoms of the Menopause： An Endocrine Society Clinical Practice Guideline。 J Clin Endocrinol Metab 2015； 100：3975。

［35］ Mosca L， Benjamin EJ， Berra K， et al。 Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women——2011 update： a guideline from the american heart association。 Circulation 2011； 123：1243。

［36］ ACOG Practice Bulletin No。 141： management of menopausal symptoms。 Obstet Gynecol 2014； 123：202。 Reaffirmed 2018。

［37］ The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel。 The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society。 Menopause 2017； 24：728。

［38］ US Preventive Services Task Force， Grossman DC， Curry SJ， et al。 Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Women： US Preventive Services Task Force Recommendation Statement。 JAMA 2017； 318：2224。

［39］ Rossouw JE， Anderson GL， Prentice RL， et al。 Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women： principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial。 JAMA 2002； 288：321。

［40］ Anderson GL， Limacher M， Assaf AR， et al。 Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy： the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial。 JAMA 2004； 291：1701。

［41］ Manson JE， Chlebowski RT， Stefanick ML， et al。 Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials。 JAMA 2013； 310：1353。

［42］ Mayo Clinic： Treatment of Menopause。