摘要：研究發現，阻斷原癌基因MDM2蛋白，抑癌基因p53可啟用內源性逆轉錄病毒（即DNA元素從病毒進化遺傳）基因組中的某些序列，從而產生抗腫瘤免疫反應，進而大大增加免疫療法成功的機會。

近

日，Cancer Discovery上發表的一項最新研究揭示了p53的新功能，卡羅林斯卡學院的研究人員發現，啟用p53能夠激發細胞的抗病毒反應，導致干擾素的產生。這有可能將“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”，增強癌症免疫療法的效果。

p53是癌症療法開發最為人關注的靶點之一

，因為超過50%的癌症患者在編碼p53蛋白的TP53基因上都攜帶突變。作為著名的

“抑癌基因”

，它能夠

協助修復細胞在DNA複製過程中出現的錯誤

。如果出現的錯誤無法被修復則能引發細胞週期停滯或者細胞凋亡，從而限制癌變細胞的增殖。在細胞中，p53的功能受到天然表達的MDM2蛋白的抑制，很多腫瘤透過表達MDM2蛋白來抑制p53的功能。

據公開資料發現，目前全球至少有14家公司正在嘗試抑制MDM-2的活性，重塑p53的正常水平，以求抑制癌症。

在這項研究中，研究人員使用了一種名為ALRN-6924的MDM2蛋白抑制劑，透過抑制MDM2活性啟用p53，意外地發現被啟用p53能夠導致細胞基因組中內源性逆轉錄病毒（ERV）序列的表達。經進一步研究發現，ERV序列的表達會引發人體細胞的抗病毒反應，導致具有抗病毒能力的干擾素水平升高。

在小鼠腫瘤移植模型中，啟用p53顯著增強了T細胞浸潤並且提高了免疫檢查點抑制劑的抗癌效力

。

該研究的通訊作者Galina Selivanova教授表示：“這一研究結果顯示，阻斷MDM2的藥物和癌症免疫療法之間存在協同效應，值得進一步探索。這種組合可能對那些對免疫療法沒有產生應答的患者來說尤為重要。”

藥物啟用p53能夠激發抗病毒的干擾素反應，提高T細胞浸潤，促進免疫檢查點抑制劑的療效

還有一款MDM2-p53抑制劑正處於臨床研究中，它是來自

亞盛醫藥

在研的APG-115。這是一種口服小分子抑制劑，

可透過阻斷MDM2與p53的相互作用來啟用p53

。在2020年，FDA已授予APG-115四項孤兒藥資格認定，用以治療軟組織肉瘤、胃癌、急性髓系白血病及視網膜母細胞瘤。

在剛剛舉辦的2021 ASCO年會上，亞盛醫藥口頭報告了APG-115聯合帕博利珠單抗的

2期臨床研究

最新進展。

資料再次顯示了該聯合療法良好的抗腫瘤活性和安全性

。在其治療PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤佇列中，有一例患者獲得完全緩解（CR），該佇列的客觀緩解率（ORR）達24。1%，疾病控制率（DCR）達55。2％。同時，該研究還在多例患有其他腫瘤的受試患者中觀察到部分緩解（PR）。

圖片：源於網路