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真核生物的染色體末端被端粒（TTAGGG重複序列）包裹形成帽子樣結構，其作用是保護染色體在DNA分裂時不被誤識別為DNA損傷。正常體細胞因為細胞分裂時端粒的不斷縮短而走向衰老，然而90%的腫瘤細胞透過啟用端粒酶不斷延長端粒實現永生化

【1】

。

因此端粒酶被認為是抗腫瘤藥物研發的重要靶標。6-thio-2’-deoxyguanosine（6-thio-dG）是一個

核苷類似物

，能被端粒酶識別並摻入新生端粒進而引發端粒結構失衡，腫瘤細胞正常複製受阻而死亡。

這種直接靶向的作用在高劑量的體外實驗和免疫缺陷小鼠體內已經得到證實，長時間連續給藥部分抑制腫瘤細胞生長

【2】

。然而，6-thio-dG誘導端粒結構失衡引起的腫瘤DNA損傷是否能被免疫細胞感知和識別並觸發宿主的免疫啟用從而助攻免疫系統抵抗腫瘤呢？

2020年7月2日，德州西南醫學中心

傅陽心

和

Jerry Shay

團隊合作在

cancer cell

線上發表

Telomere Stress Potentiates STING-Dependent Anti-Tumor Immunity

研究論文，

首次闡明瞭靶向端粒損傷的核苷類似物6-thio-dG啟用宿主DNA-cGAS-STING訊號通路依賴的免疫細胞抑制腫瘤生長的機制及潛在臨床轉化價值。

研究人員首先嚐試用6-thio-dG治療正常小鼠腫瘤，發現和免疫缺陷小鼠相比，低劑量藥物有很好的抗腫瘤效果，提示6-thio-dG可能的免疫啟用作用；必要性驗證試驗中，刪除小鼠免疫細胞尤其是CD8+T細胞後，抗腫瘤作用完全消失

（圖1）

。

研究人員進一步實驗發現，6-thio-dG 治療組抗原特異性T細胞顯著增加，在響應抗原刺激時分泌殺傷性細胞因子IFN-γ的能力顯著增強，治癒的小鼠體內形成了良好的免疫記憶，這些首次表明6-thio-dG透過活化抗原特異性T細胞抗腫瘤。

圖1 6-thio-dG抗腫瘤依賴於活化CD8+T細胞。

那麼，抗原特異性T細胞是如何被活化的呢。抗原遞呈細胞尤其是樹突狀細胞（DC）是啟用T細胞最有效的途徑。而DC高效遞呈抗原需要自身被danger signal 有效的活化（innate sensing），活化的重要指標是I型干擾素的分泌。

DNA是最常見的danger signal之一。為驗證這個思路，研究人員透過體外實驗發現6-thio-dG預處理的腫瘤細胞顯著增強了DC分泌I型干擾素。透過對I型干擾素上游的幾條啟用通路驗證表明，感知DNA的STING訊號通路缺失後，6-thio-dG再也不能有效抑制腫瘤生長了。有意思的是，相比腫瘤自身的STING，宿主的STING訊號通路啟用更重要

（圖2）

。研究人員進一步證實

6-thio-dG處理後的腫瘤產生的端粒相關DNA片段被宿主DC攝取並激活STING訊號通路。

圖2 6-thio-dG透過活化STING增強innate sensing。

以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫治療造福了一部分腫瘤病人但也有很多病人不響應，6-thio-dG在啟用T細胞的同時也上調了PD-1的表達，在腫瘤負擔更重的小鼠中治療效果打折扣，這兩種療法聯合實現更好的協同效果呢。研究人員分別在PD-L1早期治療敏感的MC38 腫瘤和治療不敏感的LLC腫瘤模型上測試，發現先給6-thio-dG再給PD-L1阻斷抗體均能很好的控制腫瘤

（圖3）

。提示6-thio-dG 可能幫助臨床上對PD-L1阻斷不響應的病人。

圖3 6-thio-dG和PD-L1阻斷抗體聯用有顯著協同效應。

最後，為了驗證6-thio-dG抗腫瘤的臨床轉化可能性，研究人員在實驗室自主構建的人源化小鼠腫瘤模型上進行了測試。儘管現有的人源化小鼠模型僅能部分重建人的免疫系統，6-thio-dG治療顯著減緩了腫瘤生長。而同樣的治療在未進行人源化對照小鼠中則無明顯治療效果

（圖4）

。

圖4 6-thio-dG在人源化小鼠中顯著抑制腫瘤生長。

綜上，

6-thio-dG誘導高階粒酶活性的腫瘤細胞端粒受損並誘發腫瘤細胞大量DNA損傷，這些DNA片段被DC捕獲並激活STING依賴的I型干擾素活化，增強 innate sensing；進一步促進抗原特異性T細胞的增殖活化，增強腫瘤抑制能力（圖5）

。6-thio-dG和PD-L1阻斷聯合有顯著協同效應和臨床轉化潛能。相關研究專利正在審批中。

該研究為德州西南醫學中心

傅陽心

團隊和

Jerry Shay

團隊合作完成。通訊作者為傅陽心團隊的

張安莉

博士

。Ilgen Mender

博士，

張安莉

博士和

任振華

博士為論文共同第一作者。

圖5 模式圖

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.020

製版人：十一

參考文獻

1。 Shay， J。 W。， and Bacchetti， S。 （1997）。 A survey of telomerase activity in human cancer。

European journal of cancer

33， 787-791。

2。 Mender， I。， Gryaznov， S。， Dikmen， Z。 G。， Wright， W。 E。， and Shay， J。 W。 （2015a）。 Induction of telomere dysfunction mediated by the telomerase substrate precursor 6-thio-2‘-deoxyguanosine。

Cancer Discov

5， 82-95。