燕王朱棣眼見他的藩王兄弟們不是自殺，就是被朱允炆廢為庶人。他沒有坐以待斃，而是起兵造反了。但是朱棣並沒有公開打出造反的旗號，朱棣公開宣稱的出兵名義是誅殺齊泰、黃子澄這兩個奸臣，因為他們二人蠱惑了皇帝，所以皇帝就做出削藩的決策。《明史》裡的原文是“以誅齊泰、黃子澄為名，號其眾曰“靖難之師”。”

朱棣起兵造反，其實也是鋌而走險，孤注一擲的舉動。朱棣起兵之時，心裡很清楚，自己的實力和他的侄子朱允炆相差太多，他只是個藩王，手下的兵不多，地盤也很小。朱允炆作為一國之君，能調動全國的軍隊來對付他。朱棣的軍師姚廣孝勸朱棣起兵造反的時候，朱棣心裡很害怕，因為他知道天下的民心都向著朱允炆。朱棣的原話是：“民心向彼，奈何？”

歷史總是讓人琢磨不透，朱棣的軍事實力比朱允炆差很多，天下的民心也是向著朱允炆，普通百姓更希望朱允炆做皇帝。但是朱棣最終卻造反成功了。相比之下，漢朝的劉濞運氣就沒有朱棣好，劉濞同樣是藩王造反，但劉濞失敗了，最後被漢景帝殺死。

朱棣和朱允炆兩個人打仗打了四年。朱允炆不斷地吃敗仗，朱允炆先後以耿炳文、李景隆和盛庸為將，統帥大軍和朱棣作戰，但都無濟於事。朱允炆手下的兵雖然很多，但是他卻缺乏優秀的將軍統領軍隊和朱棣作戰。這個問題都是他的爺爺朱元璋造成的。朱元璋怕武將們造反，把厲害點的武將基本殺光了，沒被朱元璋殺死的厲害點武將也病死或者老死了，導致朱允炆要打仗的時候，手下無將可用。朱允炆沒有漢景帝的運氣，漢景帝手下有周亞夫這樣出色的將軍幫他消滅吳王劉濞，朱允炆手下卻沒有第二個周亞夫幫他排憂解難。

朱允炆自幼長在深宮，當上皇帝時不過是個孩子，他手下的兩個主要謀士黃子澄和齊泰也都是書生出生，缺乏軍事謀略。明史對這兒二人的評價是“兩人本書生，兵事非其所長。”所以朱允炆臨大事決策總是失誤。而他的叔叔朱棣，統兵多年，實戰經驗多，人生閱歷也比朱允炆豐富。這些也是朱允炆失敗重要原因。

建文帝四年六月，李景隆等人叛變，朱棣攻入南京城，皇宮燃起一片大火，朱允炆不知所蹤，傳說他做了和尚，後來在全國各地躲藏。