​本文約8000字

預計閱讀時間20分鐘

為慶祝創刊20週年，《Nature Reviews Genetics》近期邀請了12位領域內大牛分享他們對遺傳學和基因組學未來面臨的挑戰和機遇的思考。他們根據各自的研究領域，總結了當前的發展，並著重介紹了未來幾年需完成的工作，以便我們每個人都能從遺傳和基因組研究中獲益。

內容導覽…

01

Amy L. McGuire

使基因組學真正公平

02

Stacey Gabriel

進行人群規模的基因組測序

03

Sarah A. Tishkoff

從全球視野看人類進化

04

Ambroise Wonkam

非洲基因組學研究將是醫學遺傳領域的下一個研究前沿

05

Aravinda Chakravarti

破解多因子表型

06

Eileen E. M. Furlong

增強子和胚胎髮育研究

07

Barbara Treutlein

單細胞的空間多組學研究

08

Alexander Meissner

揭秘表觀基因組的多個層面

09

Howard Y. Chang

長鏈非編碼RNA（lncRNAs）的研究

10

Nuria Lopez-Bigas

構建FAIR的基因組學資料追蹤腫瘤發生

11

Eran Segal

將基因組學整合入醫學

12

Jin-Soo Kim

CRISPR基因組編輯進入臨床

01

使基因組學真正公平

Amy L。 McGuire

美國貝勒醫學院生物醫學倫理學教授、醫學倫理學和健康政策中心主任。她的研究主要關注與新興技術有關的倫理和政策問題，尤其是基因組研究、個性化醫學和新型神經技術的臨床整合。

對遺傳學和基因組學領域來說，21世紀的前十年是研究成果快速被發現、研究技術迅速發展的時期。我們從一開始繪製人類基因組圖譜到現在能夠快速低成本地對個體基因組進行測序。在隨後的十年中，研究人員主要致力於解讀測序生成的大量基因組資訊，並將其與環境、生活方式等非遺傳因素結合起來進行分析評估，進而指導疾病治療，即精準醫療。在進入本世紀的第三個十年時，我們的目標還應該包括儘可能地透過基因編輯技術去治療或徹底消除某些疾病。

這些發展和進步同時帶來了許多道德和政策層面的問題。但隨著技術的高速發展和應用，這些進步已經開始被整合入常規的臨床護理中，而在此過程中我們面臨的首要挑戰之一就是：

糾正結構不平衡

，去除對某些人有利而對另一些人不利的因素，這也是基因組學、醫學以及社會面臨的最根本的挑戰。未來的基因組學必須是所有人的基因組學，而不論種族、地理或支付能力。

那如何使基因組學更加公平呢？Amy指出三個值得關注的方面。首先，

確保基因組研究中的公平代表性

，主要指研究樣本種族來源的多樣性。未來應該增加基因組研究的種族多樣性，關注弱勢和人口占比低的人群。第二，

確保研究成果的公平獲取性

，主要指獲取遺傳服務的種族平等性。最後，也許是最艱鉅的，

從基因組醫學中獲得公平的健康效果

。健康效果在很大程度上受到社會、經濟和環境因素的影響，為了使基因組學真正公平，它必須在一個公正的醫療體系和一個公正的社會中運作。

02

進行人群規模的基因組測序

Stacey Gabriel

Broad Institute基因組學平臺資深負責人。曾領導Broad Institute對眾多人類遺傳學專案做出貢獻，包括國際HapMap專案、千人基因組專案、癌症基因組圖譜、美國國家心肺血液研究所的外顯子組測序專案以及TOPMed專案。

隨著測序技術的發展，透過全外顯子組或全基因組測序鑑定疾病的致病基因和致病突變已經成為日常工作，但基因組測序的未來在於真正的人群規模的測序，

最終達到數千萬個體的規模

，以便對基因組及其變異進行公正、全面的研究，這也提供了一個對致病性變異和良性變異進行分類的查詢表。gnomAD之類的工作就是一個開始，利用這些資源可以容易地得知種群內遺傳變異的頻率，臨床醫生可以據此解讀患者的基因組資料。

結合臨床資料，建立人口規模的基因組和臨床資訊資料庫也將推動多基因風險評分（PRS）的應用，以

更好地評估發病風險

。此外，常規化的全基因組測序還能

縮短患者的診斷過程

；利用基因組資訊也可以

幫助設計更有效的臨床試驗

。有一些大的生物資訊庫已經在開展人群規模的工作，UK Biobank就是這方面的先鋒，她包含了基因型資料、健康狀況和體格測量資料並關聯了他們的醫療記錄。

想要完成人群測序，最關鍵的是有大規模可負擔得起的測序。高成本測序使得大規模人群測序受限於資金，還有可能會限制資料共享。而要在人群規模上開展更多的測序工作，最終

需要將總成本降低五到七倍

，從目前每個WGS花費$500-$700降至$100，基因組測序才能在醫療保健領域得到更廣泛的應用。Stacey提出三個主要降低測序成本的驅動力：創新，規模和競爭。她希望我們就此朝著將基因組資料應用於日常醫療保健的方向發展。

03

從全球視野看人類進化

Sarah A。 Tishkoff

美國賓夕法尼亞大學遺傳與生物學副教授，美國國家科學院院士。她的研究主要關注非洲的基因組變異、非洲人類進化史、非洲適應性和表型變異的遺傳基礎以及非洲對傳染病易感性的遺傳基礎。

Sarah首先肯定了近十年技術革新帶來的領域發展，醫學生物資訊庫和電子醫療記錄的結合使得我們能更容易地明確複雜表型和基因的遺傳關聯，這些遺傳關聯已用於計算多基因風險評分（PRS），以預測複雜的表型和疾病風險。但目前不論是全基因組關聯研究（GWAS）還是一些基因組參考資料庫（如gnomAD和GTEx），都存在

樣本多為歐洲血統的偏倚

，這降低了我們對不同種族人群疾病風險預測的準確性，並可能加劇健康不平等現象。

儘管目前已經開始採取措施增加研究的種族多樣性，但

土著人群的代表性仍然不足

。未來需要特別關注的領域應該是

使中低收入國家可以訪問基因組資料

，確保所有人都受益於基因組學革命以及精準醫學和基因編輯技術的進步。因此，未來十年的幾個最大挑戰將是：（1）在人類基因組學研究中增加種族多樣性；（2）使用長讀長測序和單倍型分析產生更多樣化的參考基因組，以解釋種群內和種群間可能存在的大量結構變異；（3）對多元化的基因組研究者群體進行培訓；（4）開發更好的方法來準確預測不同種族人群的表型和遺傳風險，並區分基因和環境效應。

包括土著居民在內的

多種族融合

，對於重建人類進化史和了解對多種環境和飲食適應的遺傳基礎至關重要，但

明確多基因適應的基因組特徵極具挑戰性

。最後，Sarah提出在人類進化史研究中，未來10年的最大挑戰將是對世界各地超過20，000年曆史的

古老DNA進行測序

，這可以幫助我們更好地瞭解全球複雜的人口歷史網路。

04

非洲基因組學研究將是醫學遺傳領域的下一個研究前沿

Ambroise Wonkam

南非開普敦大學醫學遺傳學教授、非洲人群遺傳醫學研究中心主任、非洲人類遺傳學會會長。在過去的十年中，他成功領導了許多由NIH和Wellcome Trust資助的專案，包括研究鐮狀細胞疾病的臨床變異性，聽力損傷的遺傳研究等。

Ambroise從

祖先、生態和公平

三個方面闡述了推動非洲基因組學研究的重要性。

首先，原始的非洲種群是世界上遺傳多樣性最豐富的群體。與其他人群相比，

非洲人群的基因組變異最高

，這有助於發現基因型與表型之間的關聯。因此，對數百萬非洲人基因組進行測序不僅能幫助我們瞭解人群基因組變異和複雜性狀之間的關聯，也可以促進對常見單基因疾病的認識。高生育率、近親結婚和區域性的遺傳瓶頸將不僅有利於單基因病新致病基因的發現，還能解決當前資料庫偏倚和對變異有害性的錯誤判斷等問題。

此外，種群間基因變異頻率的差異是在適應環境壓力的過程中由自然選擇決定的，非洲大陸處於一個南北軸線上，

氣候多變並具有生物多樣性

，這些都是

自然選擇的促進因素

。這種特定的非洲生態進而塑造了種群的遺傳變異。因此，研究非洲人群遺傳變異產生的影響，尤其是那些在環境壓力下選擇的遺傳變異，以及它們之間的相互作用方式，對於醫學遺傳的實踐具有重要意義。此外，對非洲人的免疫遺傳學研究將加深我們對自然選擇和對新興傳染病的反應（如COVID-19）的理解。

最後，Ambroise提出非洲人群基因組研究面臨的挑戰，如非洲超負荷和資源不足的公共衛生保健系統，道德、法律和社會影響框架的缺乏，這些需要國際共同合作來克服。如果想要充分發揮非洲基因組作為全球遺傳醫學研究前沿的潛力，那麼我們必須

保證非洲人可以公平地獲取基因組資料

。

05

破解多因子表型

Aravinda Chakravarti

紐約大學醫學院神經科學和生理學教授、人類遺傳學和基因組學中心主任，美國國家科學院、美國國家醫學科學院和印度國家科學院院士。人類基因組計劃、國際HapMap專案和千人基因組計劃的重要參與者。他的研究致力於瞭解多因素疾病的分子基礎。

Aravinda認為，當前遺傳學領域一個最大的難題是

解析複雜表型的“家族相似性”

。我們從GWAS研究中知道，大多數多因子複雜性狀受基因組中數千個位點的常見變異控制，這種

多基因性狀

概念的出現是基因組學對遺傳學的重要貢獻之一，但GWAS並不能解答參與複雜性狀的基因數、具體的基因功能以及它們對錶型的影響。因此，我們需要一種本質上不同的方法來理解複雜的生物學性狀，而不僅僅是透過擴大GWAS研究的樣本數。

而GWAS研究為我們揭示的最重要的生物學特性是，大多數引起性狀的變異都位於

非編碼區的調控元件內

，最常見的是增強子元件。所以未來的問題集中在四個方面：增強子和與其結合的轉錄因子；遺傳變異對增強子的影響；基因調控網路（GRN）對多個基因表達的調控；以及GRN的變化如何引起特定的細胞反應。其他的關鍵問題還包括：哪些基因作為核心參與性狀的控制，以及我們如何鑑定它們？Aravinda推測，GRN具有需要調節的限速步驟，而限速步驟是那些參與廣譜細胞特性的核心調節因子，因此，遺傳變異會使增強子失調許多基因，但只有當這些變異影響了GRN限速步驟的調控時，它們才會影響細胞和組織生物學。

複雜性狀生物學的發展方向是，

將全基因組研究方法應用於細胞特異的基因調控研究中

，比如大規模構建細胞特異的GRN，將基因的增強子、轉錄因子以及前後反饋的相互作用網路都包含進去，然後分析表型差異，從而將我們的研究方法

從反向遺傳學轉向正向遺傳學

。

06

增強子和胚胎髮育研究

Eileen E。 M。 Furlong

歐洲分子生物學實驗室（EMBL）基因組生物學系主任，歐洲分子生物學組織（EMBO）和歐洲科學院院士。她的研究團隊運用遺傳學、單細胞基因組學、成像和計算等方法揭示了胚胎髮育過程基因組的調控及其對細胞命運決定的基本原理。

得益於下一代測序技術在規模、解析度和靈敏度上的巨大飛躍，我們能夠對分化過程中分子水平的變化有更加深入的瞭解，因此促生了大量對胚胎幹細胞、誘導多潛能幹細胞和胚胎的研究。這些研究透過檢測轉錄本多樣性、轉錄因子的結合、染色質構象和可接近性以及染色質、DNA和RNA的修飾揭示了基因組調控的新概念。

未來的挑戰將是將這些資訊

與細胞的物理特性聯絡起來

，並研究細胞是

如何形成複雜組織

的。有一些新技術能夠幫助解決這些胚胎研究中的挑戰，比如CRISPR基因編輯技術，光遺傳技術改變蛋白表達，運用晶格層光和層狀光選擇照明顯微鏡進行在體成像等。而最令人興奮的是單細胞基因組學技術，它將極大地改變對胚胎發生的研究方式，也因此出現了一些新興概念，如

細胞身份（cell identity）

。細胞身份主要受轉錄因子的調控，而轉錄因子透過增強子發揮作用。Eileen認為，一個最令人興奮的未解之謎是

增強子如何將資訊傳遞至其靶基因

。現在我們都從基因組的空間結構來理解增強子與啟動子的相互作用，包括拓撲相關結構域（TAD）和無膜分隔的細胞核微區室。存在於同一TAD中可能會增加增強子與啟動子相互作用的頻率，但具體的增強子如何在TAD中找到正確的啟動子、以及TAD何時被重新排列仍是一個謎。

雖然在過去的幾十年中，我們已經捕獲了全基因組基因的調控資訊，但缺少一個大規模的測試手段，主要的挑戰是

系統地在生物體內進行功能分析

。目前CRISPR篩選技術可以在細胞體系中進行大規模基因組功能研究，但在胚胎中進行大規模功能研究仍是一個巨大挑戰。在未來幾年，最有前途和令人興奮的前景也許是使用單細胞基因組學、單細胞成像以及二者結合來剖析胚胎髮育的複雜性。

07

單細胞的空間多組學研究

Barbara Treutlein

瑞士蘇黎世聯邦理工學院發展生物學副教授。她的研究組運用單細胞基因組學結合幹細胞的2D和3D培養系統，來研究人體器官如何發育再生以及細胞命運的調控。

十多年前，第一個單細胞轉錄組測序完成，在這一里程碑事件之後，又有上百萬個來自各種生物體、組織和細胞的單細胞轉錄組測序完成。此外，研究人員又開發出多種單細胞水平的檢測技術，包括染色質可接近性、組蛋白修飾、蛋白丰度檢測、細胞種系和其他與基因組活動有關的特徵檢測。但很多單細胞技術為了獲取單細胞而

破壞了其空間結構

，目前正在開發

原位檢測基因組特徵

的方法以及透過計算方法

將基因組特徵定位到空間環境中

。

細胞通量

仍然是單細胞研究面臨的一個挑戰，目前的單細胞測序技術能在單次實驗中分析成千上萬個細胞，但對於需要分析數百萬個細胞的研究，我們仍不清楚如何將現有的全轉錄組測序經濟適用地用於數百萬個細胞樣本的分析。雖然基於成像的原位測序方法可以同時對數百萬個細胞進行成像而不會顯著增加成本，但成像時間是個限制因素。

目前，

在一個細胞中同時對多種特徵進行檢測

的研究也正在走向成熟，例如同時檢測RNA、譜系、染色質、蛋白質和DNA的甲基化，最好還包含空間資訊。

生命是動態變化的，其中每個細胞的狀態都不同。因此相較於靜態分析技術，

在3D組織中進行分析

更能提供細胞真實的形態、行為、位置甚至分子資訊，但目前還達不到分子解析度。將實時成像和單細胞基因組學等新興技術應用於2D細胞培養和3D類器官生物系統，可以幫助我們瞭解人類發育和疾病的機制，為開發人類疾病新療法提供前所未有的機會。

08

揭秘表觀基因組的多個層面

Alexander Meissner

德國馬克斯·普朗克分子遺傳研究所（MPI）的常務主任，EMBO成員。他的實驗室運用基因組工具來研究發育和疾病生物學，尤其關注表觀遺傳調控。

過去十年DNA測序的發展使基因調控各層面的全基因組圖譜資訊呈指數增長，包括轉錄組、組蛋白修飾、轉錄因子結合和DNA可接近性，而單細胞技術的發展也使單細胞轉錄組和表觀基因組資料集正以前所未有的速度增長。這些圖譜和資料集提供了相對全面的表觀基因組學圖譜，讓我們看到了

整合的、多層面的表觀基因組學

分析，包括在發育和疾病中的動態資訊，進而加深了我們對基因表達的理解。

獲取了這些資料後，現在我們需要革新

資料的獲取和共享

，而這需要改進訪問瀏覽工具。在過去的十年中，一些大型專案如ENCODE，Roadmap Epigenomics Project和Blueprint Epigenome已經開始向這方面努力，但現在仍然不是每個人都可以輕易獲得到這些資料。

此外，很多關於

表觀遺傳修飾的分子協調及其在發育中的功能

等重要問題仍未被回答。

技術創新

將使我們能夠在未來幾年中取得進展，比如CRISPR-Cas系統進行基因組和表觀基因組編輯、快速反應的內源蛋白質降解系統、成像技術、類器官細胞培養模型、染色體構象捕獲等。此外，人們也認識到無膜細胞器（

membraneless organelles

）是細胞組成的廣泛機制，而弄清聚集體如何形成及如何發揮功能也將促進我們對染色質和轉錄調控的認識。這很可能是未來幾年令人興奮的一個領域。

最後，Alexander提出，隨著數學、物理學、化學和計算機科學在生物學中發揮著越來越重要的作用，我們的研究越來越依賴於

多學科的技能

。

09

長鏈非編碼RNA（lncRNAs）的研究

Howard Y。 Chang

斯坦福大學腫瘤基因組學教授，HHMI研究員，美國國家科學院、美國國家醫學科學院和美國藝術與科學院院士。他致力於挖掘非編碼基因組中的隱藏資訊，主要研究長鏈非編碼RNA在基因調控中的作用以及新表觀基因組學技術的開發。

長鏈非編碼RNA（lncRNAs）是許多真核基因組的主要轉錄產物，儘管過去十年的研究揭示了許多lncRNAs的作用機制及其對疾病的影響，但絕大多數lncRNAs仍然是神秘而陌生的。未來十年可能是

從“閱讀”lncRNAs到“書寫” lncRNAs的轉變

。目前估計人類基因組編碼近60000個lncRNAs，長度從幾百到數萬鹼基不等，過去十年的研究發現，許多lncRNAs在染色質修飾體系和基因組的交介面之間發揮作用。

過去二十年來，人們主要做的是“讀取” lncRNAs的工作，即識別lncRNAs的序列，但

對於lncRNAs的功能認識還不夠

。基於lncRNAs的轉錄圖譜、轉錄本亞型及最近的單細胞表達圖譜，結合全基因組範圍CRISPR，可以一次失活成千上萬個lncRNAs，從而觀察可能的細胞缺陷。但仍存在許多挑戰，比如得到的陽性結果需要進一步的探索其作用機制，而我們缺乏將lncRNAs敲除與解決遺傳冗餘和補償相結合的方法。

此外，從閱讀到書寫lncRNAs的轉變

也需要技術轉化

。透過給RNA模板加上形狀結構，研究人員正在開始構建可以在體內調控染色質、可以部分挽救生理性lncRNAs基因敲除或將RNA靶向到細胞內特定位置的lncRNAs。而隨著大規模合成lncRNAs及對合成的lncRNAs檢測技術的發展，我們將可以更好地理解RNA序列和形狀中包含的資訊內容。下一個十年有望成為構建非編碼RNA並開發全新的基因功能操控工具的時代。

10

構建FAIR的基因組學資料追蹤腫瘤發生

Nuria Lopez-Bigas

ICREA生物醫學研究所研究教授、西班牙龐培法布拉大學副教授、EMBO成員。她的研究重點是鑑定腫瘤驅動突變、基因和通路，瞭解癌細胞中突變積累的過程。

腫瘤研究是從基因組學技術進步中受益最大的領域之一，在不到二十年的時間裡，該領域見證了患者腫瘤樣本基因組、表觀基因組和轉錄組資料的激增，有整個組織水平的，也有單細胞水平的。Nuria說作為腫瘤研究者，她的夢想是全面瞭解細胞走向腫瘤發生的途徑，而這並不是一個具有確定性的過程，我們應努力

瞭解驅動腫瘤發生的關鍵事件

。

腫瘤基因組學的第一個目標是

對不同組織中參與腫瘤發生的所有基因和突變進行分類

。透過分析基因的突變模式鑑定出有顯著差異的突變，這些突變在腫瘤發生中提供了選擇性優勢，因此是驅動突變。未來我們可以透過系統分析數百萬個腫瘤基因組的測序資料，

構建一個腫瘤發生的基因突變目錄

。為此，我們不僅需要擴充套件基因組測序，更重要的是必須

使資料FAIR （findable, accessible, interoperable and reusable

，可檢索、可訪問、可共同操作和可重複使用）。

而僅僅對參與腫瘤發展的基因和突變進行分類還不夠。像達爾文進化過程一樣，變異和選擇也是腫瘤發生的兩個關鍵特徵。研究發現，健康組織中也存在積累的基因突變和正向選擇的過程，因此，選擇不是特定在腫瘤發生過程中的。但只在極少數情況下，變異和選擇的相互作用才會變得不可控制而導致腫瘤發生。所以驅動基因突變只是腫瘤發生的必要條件，此外還有

其他觸發因素

。表觀遺傳修飾和選擇約束的變化可能是其中之一。

在不久的將來，Nuria希望看到FAIR腫瘤基因組學資料的進一步增加，以幫助我們弄清組織中引起腫瘤發生和其他衰老相關的疾病的變異和選擇的逐步進行過程。

11

將基因組學整合入醫學

Eran Segal

以色列魏茨曼科學研究所計算機科學與應用數學系教授，EMBO成員和以色列青年學會成員。領導著一個在機器學習、計算生物學和各種高通量基因組資料分析方面都擁有豐富經驗的多學科實驗室。他的研究專注於微生物組、營養和遺傳學及它們對健康和疾病的影響，並致力於根據人類佇列的大資料進行個體化醫療開發。

在過去20年，基因組學發展迅速，運用高通量測序技術對全基因組進行高效測序，並在全基因組範圍甚至單細胞水平上測量基因表達和表觀遺傳標記，建立了前所未有的新型基因組、功能性DNA元件和非編碼RNA的目錄。但除了推動腫瘤和某些單基因疾病的基因治療外，

基因組學還尚未能對我們的日常生活產生影響

。

我們的下一個挑戰是運用先進的基因組學資源和技術幫助我們更好地理解健康和疾病，進而

將基因組學的運用過渡到個體化醫療

。現在，我們處於基因組學的轉折點，這使我們可以將基因組學應用於人類生物學研究並最終改善人類健康。

我們可以

使用多組學方法直接分析大規模人群

，例如轉錄組、蛋白質組、甲基化組、微生物組、免疫系統和代謝組，如果能獲取同一個人上在多個時間點的這些資料，那就可以揭示哪個組學層面在疾病中變化最大，並確定分子標記物與疾病之間的關聯。但所面臨的挑戰是

確定哪些關聯是因果關係

。解決這個問題的一個方法是選擇恰當的關聯研究的性質和型別，另一個是使用縱向引數和時間間隔來模擬目標試驗。最終，確定的生物標誌物需要透過隨機臨床試驗進行測試，以確定因果關係並評估療效。除了科研方面的挑戰外，我們還面臨

提高公眾和不同群體參與度

的挑戰。

12

CRISPR基因組編輯進入臨床

Jin-Soo Kim

韓國基礎科學研究所基因組工程中心主任，被Nature雜誌評為“東亞十大科學之星”之一。他的研究重點是開發生物醫學研究中的基因組編輯工具。

在過去的幾年中，基因編輯技術已經成熟，基因組DNA可以在體內或體外被高效精確地靶向修改，使得我們有可能透過基因編輯治療遺傳性和非遺傳性疾病。用於基因編輯的

三類核酸酶

（鋅指核酸酶、轉錄啟用子樣效應因子核酸酶/TALEN和CRISPR核酸酶）目前均在臨床研究中。在接下來幾年中，我們將會了解這些基因組編輯工具是否能足夠有效、安全地治療多種疾病，這預示著一個醫學新時代的到來。核酸酶醫療應用的關鍵問題在於其

遞送方式、特異性、靶向活性和免疫原性

。

而鹼基編輯（

base editing

）和prime編輯（

prime editing

）是更有希望的新方法，它們能克服核酸酶介導的基因編輯的一些侷限。由於鹼基編輯器和prime編輯器使用的單切口酶只產生DNA單鏈斷裂或切口，因此它們不太可能在靶位點誘導大片段缺失和染色體重排。此外，它們可以

更高效、乾淨地改正基因

，因為它們既不需要供體DNA模板，也不依賴易錯配的非同源末端連線修復。因此它們也非常適合生殖細胞基因編輯和子宮內基因編輯（對胎兒進行基因編輯），但這應該在充分考慮道德、法律和社會問題後謹慎使用。

最後，Kim指出希望這些強大的基因組編輯工具在未來幾年中進一步得到開發，並更廣泛地應用於研究和醫療領域。

原文連結：

https：//www。

nature。com/articles/s41

576-020-0272-6

原文檢索：

McGuire， A。L。， Gabriel， S。， Tishkoff， S。A。 et al。 The road ahead in genetics and genomics。 Nat Rev Genet 21， 581–596 （2020）。

https：//

doi。org/10。1038/s41576-

020-0272-6

本文參考上述引用文獻，不代表ySTEM的觀點。文章旨在傳遞、分享科研資訊，如涉及侵權，請第一時間聯絡我們，我們會及時予以更改或刪除，以保證您的權益。