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人體生態環境中共生著結構複雜、數量龐大的微生物群,透過長期與人類(宿主)協同進化,已成為維持人類健康不可忽視的重要“功能器官”。腸道微生物能夠參與調節宿主的多個代謝途徑,與宿主代謝互作、訊號轉導,形成在生理上連線腸道、肝臟和大腦的免疫-炎症軸。腸道微生物與宿主免疫系統的互作從出生開始,參與機體免疫系統發育形成過程,同樣,機體免疫系統也會對微生物的組成產生影響。

要研究腸道菌群和宿主之間的這一複雜的代謝體系,

代謝組學是目前較為有效的研究手段之一。

代謝組學作為一種相對全面、連續動態、無刺激的分析手段,能夠客觀地檢測腸道微生物的代謝組分及濃度,展示腸道菌的代謝狀態,從而讓我們更好地瞭解腸道微生物群如何透過腸道菌群代謝及與宿主共代謝來影響宿主的代謝狀態。實踐證明:將代謝組學與微生物組學及分子生物學手段相結合,在系統生物學水平上建立宿主代謝與腸道菌群的關聯模型,幫助我們瞭解腸道菌群在宿主中的代謝過程是合理且可行的。

腸道微生物代謝物-小分子大作用

宿主與腸道菌在參與食物或外源性物質共代謝時產生了大量小分子代謝物,這其中存在一些對宿主細胞、腸道菌資訊傳遞中起關鍵作用的分子。腸道的不同段有著不同的優勢菌群,腸道每一部位都有特定的菌群間交流(包括食物鏈、資訊傳遞、氣體遞質等)及宿主—菌群間交流的化學訊號,這些

“訊號分子”

包括低分子量代謝物,多肽,蛋白質等,它們甚至能夠代替某些間接性免疫調節通路。十幾年來,透過非靶向及靶向代謝組學分析,我們已經確定了300多種常見的菌群-宿主代謝物,包括膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸、苯甲醯和苯基衍生物、吲哚衍生物、脂類、膽鹼、酚類、脂類、維生素、激素類以及多胺類等,其在宿主中扮演著重要的角色。現將主要的腸道菌相關代謝物、相關菌群及潛在的生物學功能做一總結。

腸道微生物代謝物-小分子大作用

近年來,腸道菌群結構及其代謝物譜與宿主代謝之間的相互作用已經在各種動物模型和人群中展開研究,實驗資料表明:腸道菌群生態失衡與許多疾病的發生具有密切的相關性,如腸易激綜合徵、腫瘤(腸癌、肝癌、口腔癌)、腎衰竭、肥胖與糖尿病等,腸道微生物代謝物作為互補的宿主受體成為關鍵訊號分子會產生重要影響,利用微生物代謝組學可以監測這些“訊號分子”的變化及影響。代謝組學研究還可幫助我們探究益生菌、飲食或運動等干預方式如何影響腸道菌群從而影響宿主的健康狀況,例如非靶向代謝組學分析顯示四甲基哌啶能透過調節短鏈脂肪酸(SCFAs)代謝通路進而影響宿主肝糖分解,糖酵解,脂質分解,使機體達到減肥的效果。此外,從代謝組學視角出發還將有助於我們闡釋腸道菌群在藥物代謝中的作用。例如,CD 6168是抗丙型肝炎(HCV)藥物Deleobuvir代謝的一個關鍵性代謝物,其在正常大鼠血清中的含量9倍於抗生素處理鼠,研究發現在抗生素處理鼠體內,Deleobuvir幾乎全部被由糞便排出,這說明腸道菌群在一些藥物的吸收中扮演著舉足輕重的作用。

腸道微生物代謝物-小分子大作用

毫無疑問,微生物代謝組學的發展能夠顯著加快腸道菌代謝模式分析、腸道菌群-宿主的相互作用研究。但在腸道菌群代謝組學的研究中仍面臨諸多挑戰。首先,腸道菌群代謝物混雜著未消化的食物及宿主分泌物等異質性物質易被幹擾;其次,基於質譜和核磁共振技術的高通量代謝組學資料庫需不斷完善。而該研究最大的瓶頸是缺乏在高效滅活的同時分離細胞內外代謝產物的可靠方法,特別是胞內的指紋分析、胞外的足跡分析以及整個代謝物的靶標和輪廓分析,需要對細胞內外代謝產物進行有效的分離才能夠準確進行。想實現腸道菌群研究到臨床轉化仍面臨巨大挑戰。

但近20年,對各類微生物基因組測序獲得了絕大多數微生物基因資料。在這個現成的框架內研究人體中微生物及其代謝產物和人體的關係成為微生物代謝組學的一大優勢。使用相關資訊研究基因調控、代謝網路和微生物細胞生理學方面也更為簡便。因此,基於代謝組學的人體微生物研究及微生態與代謝精確關聯的研究必將應用於人類健康相關的探索。

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